Focus 12 Maggio 2021

Carcinoma epatocellulare, l’immunoterapia ha un ruolo sempre più utile nella gestione della malattia

I progressi compiuti nell’immunoterapia ricoprono un ruolo sempre più determinante nel controllo della progressione del carcinoma epatocellulare. È il tema su cui si è basato uno studio condotto all’università di Navarra a Pamplona, in Spagna, e che è stato pubblicato sulla rivista Nature.

Il cancro al fegato è uno dei tumori più comuni al mondo e la sua incidenza è in aumento nei paesi occidentali1. A livello mondiale, ha un rapporto mortalità-incidenza di 0,91, si verifica due-tre volte più frequentemente negli uomini che nelle donne e il 72% dei nuovi casi viene diagnosticato in Asia. Il carcinoma epatocellulare (HCC) è il tumore epatico primario più comune e, in maniera più frequente, si sviluppa su uno sfondo di malattia epatica cronica causata da infezione da virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV), abuso di alcol o sindrome metabolica. In genere risulta multinodulare al momento della diagnosi, a causa di carcinogenesi sincronica o disseminazione precoce all’interno del fegato e ha una netta affinità per crescere all’interno dei vasi sanguigni, invadendo la porta o le vene epatiche. L’α-fetoproteina (AFP) è il biomarcatore sierico più utilizzato nell’HCC e aiuta a perfezionare la prognosi e monitorare la risposta alla terapia. Le raccomandazioni sul trattamento differiscono da regione a regione, indicando una relativa mancanza di forti prove scientifiche per diversi scenari di malattia. Quando i tumori non si sono espansi al di fuori del fegato, vengono applicati trattamenti locoregionali. La scelta tra trapianto di fegato, resezione, ablazione percutanea, chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) e radioembolizzazione, dipende in gran parte dal carico, dalla localizzazione e dalle comorbidità del tumore. A causa di una forte e ampia resistenza dell’HCC alla chemioterapia citotossica e del fatto che è una malattia con una progressione modulata dal sistema immunitario, la terapia sistemica è stata per molti anni un’opzione differita nell’HCC.

Nel 2008, è stato dimostrato che l’inibitore orale multi-tirosina chinasi (TKI) sorafenib prolunga la sopravvivenza dei pazienti con HCC in stadio avanzato con funzionalità epatica preservata (Child – Pugh classe A). Tuttavia, l’efficacia dei TKI nella fase avanzata non è stata replicata se combinati con la TACE nella fase intermedia o quando somministrati per prevenire le recidive dopo resezione o ablazione. Dal 2017 altri tre multi-TKI sono stati approvati in tutto il mondo. Lenvatinib è risultato non inferiore a sorafenib nel contesto di prima linea, mentre regorafenib e cabozantinib prolungavano la sopravvivenza nel contesto di seconda linea rispetto al placebo. Ramucirumab, un inibitore del recettore 2 del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), ha mostrato efficacia anche dopo sorafenib tra i pazienti con livelli di AFP> 400 ng / ml15.

L’immunoterapia con inibitori del checkpoint ha mostrato una forte attività antitumorale in un sottogruppo di pazienti, mentre la combinazione dell’anticorpo anti-PDL1 atezolizumab e dell’anticorpo neutralizzante il VEGF bevacizumab è, o diventerà presto, lo standard di cura come terapia di prima linea per l’HCC. Gli agenti anti-PD1 nivolumab e pembrolizumab vengono utilizzati dopo i TKI in diverse regioni. Altre strategie immunitarie come il trasferimento adottivo di cellule T, la vaccinazione o la viroterapia non hanno ancora dimostrato un’attività clinica coerente. Le principali sfide non soddisfatte nell’immunoterapia con checkpoint HCC sono la scoperta e la convalida di biomarcatori predittivi, il progresso del trattamento verso le prime fasi della malattia, l’applicazione del trattamento a pazienti con disfunzione epatica e la scoperta di approcci sequenziali più efficaci.

Le combinazioni con altri trattamenti sistemici o locali sono percepite come le opportunità più promettenti nell’HCC e alcune sono già in fase di valutazione in studi clinici su larga scala. Al momento, il miglior trattamento di prima linea disponibile per l’HCC avanzato è una combinazione del blocco PDL1 con atezolizumab e del blocco VEGF con bevacizumab.