Focus 05 Maggio 2021

Fibrosi epatica, dalle cellule stromali mesenchimali una soluzione per favorire la ripresa dopo la cirrosi

Un nuovo approccio che potrebbe rivoluzionare il trattamento, la prevenzione e, forse, l’inversione dei danni causati dalle malattie del fegato. Lo hanno sviluppato i ricercatori delle università di Niigata, Tokyo (compresa quella di Medicina) e Osaka in uno studio che è stato pubblicato su Nature.

La ricerca si è concentrata su una nuova strategia che sfrutta piccole vescicole extracellulari derivate dalle cellule stromali mesenchimali (MSC), preconfezionate interferone-γ (IFN-γ) (γ-sEV). Le MSC sono utilizzate per migliorare la fibrosi epatica e favorire la rigenerazione dopo la cirrosi: i γ-sEV hanno indotto macrofagi antinfiammatori con elevata motilità e capacità fagocitiche in vitro, pur non prevenendo l’attivazione in vitro delle cellule stellate epatiche. La cirrosi e altre malattie epatiche croniche ancora oggi rappresentano una preoccupazione per la salute globale, con quasi due milioni di decessi segnalati ogni anno, che rappresentano circa il 3,5% di quelli mondiali annuali.

Tutte queste statistiche sono in gran parte guidate dal fatto che 75 milioni dei 2 miliardi di persone che consumano alcol in tutto il mondo sono a rischio di sviluppare malattie epatiche indotte dall’alcol stesso. Inoltre, l’elevata prevalenza di danni al fegato indotti da epatite virale continua ad essere in aumento. Il fegato è un organo altamente rigenerativo, tuttavia il danno epatico cronico causato da infezione da virus dell’epatite, alcolismo e steatoepatite non alcolica (NASH), provoca perdita di epatociti, deposito di cicatrici e infine cirrosi. È noto che la fibrosi può regredire spontaneamente dopo terapie come il trattamento delle infezioni da epatite B e C, ma i fegati con cirrosi avanzata spesso perdono questa capacità. Sebbene molti ricercatori stiano sviluppando terapie mirate per migliorare la fibrosi e favorire la rigenerazione, quella clinicamente avanzata è una malattia allo stadio terminale che al momento può essere trattata efficacemente solo con il trapianto di fegato.

La terapia cellulare è un’opzione per indurre la regressione della fibrosi epatica. Le MSC possono essere ottenute non solo dal midollo osseo, ma anche dal cordone ombelicale, dal tessuto adiposo e dalla polpa dentale, e hanno anche un vantaggio in quanto possono essere coltivate ​in modo relativamente semplice. Sono state caratterizzate come cellule di segnalazione medica o cellule conduttrici che agiscono indirettamente producendo citochine, chemochine, fattori di crescita ed esosomi, piuttosto che agire direttamente sostituendo i tessuti danneggiati. Possono esercitare effetti antinfiammatori, antifibrotici e antiossidanti attraverso questi fattori umorali. Inoltre, possiedono una bassa immunogenicità che ha facilitato il loro utilizzo sia per il trapianto autologo che per il trapianto allogenico in più di 900 studi clinici in più campi, compreso il trattamento delle malattie del fegato.

Recentemente, il gruppo di ricercatori ha riferito che rispetto alla monoterapia con MSC e macrofagi, il trattamento simultaneo con MSC e macrofagi derivati ​​dal midollo osseo ha migliorato sinergicamente la fibrosi epatica, suggerendo che questi tipi di cellule interagiscono nel corpo. La maggior parte delle cellule stromali mesenchimali non è migrata nel fegato, bensì nel polmone. Al contrario, molti macrofagi si sono insediati in aree danneggiate del fegato, alcuni vicino a fibre di collagene o detriti epatocitari fagocitanti. Da queste osservazioni, è stato ipotizzato che alcuni carichi contenuti nelle MSC possano aver influenzato i macrofagi e che le piccole vescicole extracellulari (sEV), che sono EV larghe circa 100 nm formate dal sistema endosomiale e secrete dalle MSC, possano svolgere un ruolo importante nella comunicazione MSC-macrofagi. I sEV racchiusi in doppio strato lipidico sono stabili e ospitano molecole tra cui proteine, RNA, lipidi e altri metaboliti. Inoltre, le sEV delle MSC possiedono proprietà ipoimmunogeniche, che consentono di utilizzare le sEV derivate dalle MSC umane (MSC-sEV) in più modelli di malattie animali.

In questo studio, l’obiettivo è stato confermare che le sEV derivate da MSC sono importanti per la comunicazione tra MSC e macrofagi, nonché consentire di muovere i primi passi nello sviluppo di una futura terapia.