Un nuovo farmaco per aiutare il fegato a rigenerarsi
È stato individuato un nuovo farmaco per aiutare il fegato a rigenerarsi. Un anticorpo chiamato FL6.13. Lo riporta uno studio condotto al Pittsburgh Liver Research Center e pubblicato sulla rivista Cell.
Il fegato è noto per questa sua capacità: può ricrescere completamente anche dopo l’asportazione chirurgica di due terzi della sua massa, ma i danni causati da medicinali, abuso di alcol o obesità possono causarne il collasso. Attualmente, l’unico trattamento efficace per le malattie epatiche in fase terminale è il trapianto. La disponibilità di organi per il trapianto è scarsa. Negli Stati Uniti i pazienti possono dover aspettare da 30 giorni a oltre cinque anni per ricevere un fegato nuovo e, solo nel 2021, degli oltre 11.600 pazienti in lista d’attesa solo poco più di 9.200 l’ha ottenuto.
Al Pittsburgh Liver Research Center è attivo un laboratorio impegnato proprio nello studio della rigenerazione del fegato e nell’articolo in questione viene illustrato lo studio sull’attivazione di una particolare proteina che, con un nuovo farmaco per aiutare il fegato a rigenerarsi, può accelerare la riparazione dopo una grave lesione all’organo o una sua parziale rimozione chirurgica nei topi. Sono oltre 500 le funzioni svolte dal fegato che sono fondamentali per l’organismo, tra cui la produzione di proteine che trasportano i grassi nel corpo, la conversione del glucosio in eccesso in glicogeno da immagazzinare e l’eliminazione di tossine come l’ammoniaca.
Le cellule epatiche, o epatociti, svolgono questi numerosi compiti con una strategia di divisione e conquista, detta anche “zonazione”. Questa strategia separa il fegato in tre zone con compiti diversi e le cellule sono indirizzate a svolgere funzioni specializzate attivando geni specifici attivi in ciascuna zona. Negli ultimi vent’anni, il team di ricerca ha identificato un gruppo di 19 proteine chiamate Wnt che svolgono un ruolo importante nel controllo della funzione epatica e della rigenerazione. Sebbene le proteine Wnt contribuiscano ad attivare il processo di riparazione nelle cellule epatiche danneggiate, l’identità di quelle che controllano effettivamente la zonazione e la rigenerazione, così come la loro esatta posizione nel fegato, è rimasta un mistero.
Per identificare queste proteine e la loro provenienza, il team ha utilizzato una nuova tecnologia chiamata cartografia molecolare per capire con quale intensità e dove sono attivi 100 geni della funzione epatica. È emerso che solo due dei 19 geni Wnt, Wnt2 e Wnt9b, erano funzionalmente presenti nel fegato e localizzati nelle cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni nella zona 3 del fegato, un’area che svolge un ruolo in diverse funzioni metaboliche. L’eliminazione di questi due geni Wnt ha fatto sì che tutte le cellule epatiche esprimessero solo geni tipicamente limitati alla zona 1, limitando in modo significativo la funzione complessiva del fegato. Questa scoperta suggerisce che le cellule epatiche sperimentano un continuo tira e molla nell’attivazione dei geni che può modificare le loro funzioni e Wnt è il regolatore principale di questo processo. L’eliminazione dei due geni dalle cellule endoteliali ha inoltre bloccato completamente la divisione delle cellule epatiche e quindi la rigenerazione dopo la rimozione chirurgica parziale dell’organo.
A questo punto la necessità è stata quella di verificare se un nuovo farmaco potesse aiutare a recuperare la zonazione e la rigenerazione del fegato. Questo farmaco, un anticorpo chiamato FL6.13, condivide funzioni simili alle proteine Wnt, tra cui l’attivazione della rigenerazione epatica.
Nel corso di due giorni è stato somministrato a topi geneticamente modificati per la mancanza di Wnt2 e Wnt9b nelle loro cellule endoteliali epatiche e il risultato è stato che era in grado di recuperare quasi completamente le funzioni di divisione e riparazione delle cellule epatiche. Infine, è stata verificata la sua capacità di riparare il fegato dopo un’overdose di Tylenol. Il Tylenol, o acetaminofene, è un medicinale da banco comunemente usato per trattare febbre e dolore. Tuttavia, un’overdose può causare gravi danni epatici. Senza un intervento medico immediato può portare a insufficienza epatica e morte: l’avvelenamento da Tylenol è una delle cause più comuni di gravi lesioni epatiche che richiedono il trapianto di fegato negli Stati Uniti. Nonostante ciò, attualmente è disponibile un solo farmaco per il trattamento, in grado di prevenire i danni al fegato solo se assunto poco dopo l’overdose.
Testato sui topi nei quali è stata ricreata la stessa condizione, è emerso che una dose era in grado di diminuire i biomarcatori di danno epatico nel sangue e di ridurre la morte del tessuto epatico stesso: questi risultati indicano che la riparazione delle cellule epatiche e la rigenerazione dei tessuti sono in atto.