La sicurezza delle terapie per l’emofilia passa per gli studi sul tumore del fegato

Gli studi sul tumore del fegato potrebbero contribuire a migliorare la sicurezza delle terapie geniche per l’emofilia. È quanto emerge da una ricerca che ha coinvolto università statunitensi e canadesi i cui risultati sono stati pubblicati su Molecular Therapy.

Ogni anno nascono circa 400 bambini affetti da questa grave malattia causata dalla carenza di una proteina coagulante chiamata fattore VIII (emofilia A). L’emofilia B presenta sintomi simili, ma è molto più rara ed è causata dalla carenza di una proteina diversa: se non trattate, entrambe possono essere mortali. Fino a qualche anno fa l’unico modo per curare queste forme era l’uso di proteine isolate dal sangue umano. Oggi non è più così, ma abbiamo ancora molta strada da fare per rendere le terapie sicure, efficaci ed economiche per tutti.

Il fattore VIII viene normalmente prodotto dalle cellule endoteliali del fegato. La terapia sostitutiva proteica è attualmente lo standard di cura per l’emofilia A, che funziona somministrando ai pazienti il FVIII prodotto in laboratorio con cellule di mammifero coltivate. Sebbene questo approccio sia efficace, è anche costoso e inefficiente. Inoltre, non cura la malattia e i pazienti devono continuare a ricevere trattamenti per tutta la vita. La terapia genica evita alcune delle insidie dei trattamenti standard aiutando gli epatociti, il tipo di cellula predominante del fegato, a produrre le proprie proteine di coagulazione del sangue. Questo approccio è attualmente in fase di studio clinico ed è stato recentemente approvato dalla FDA per l’emofilia B. La terapia genica per l’emofilia A non è poi così lontana: all’inizio di quest’anno l’Unione Europea ha concesso un’approvazione condizionale. Tuttavia, quest’ultima presenta un aspetto negativo: la versione di FVIII prodotta attraverso la terapia genica spesso non si ripiega nella forma giusta, rendendola inutile e pericolosa.

Quando le proteine mal ripiegate si accumulano, le cellule subiscono un forte stress, che è alla base di molte malattie, tra cui il cancro. La terapia genica per l’emofilia potrebbe trasformare il modo in cui ci prendiamo cura delle persone affette da questa malattia, ma gli effetti del misfolding proteico sugli epatociti devono essere presi in considerazione per garantire la sicurezza e la durata di questi trattamenti nel tempo.

Per capire se il misfolding del FVIII negli epatociti può scatenare il cancro al fegato, i ricercatori hanno aiutato due gruppi di topi a produrre versioni del FVIII che si misfoldano a tassi diversi. I topi sono stati anche alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi per accelerare lo sviluppo del tumore al fegato. Questo è importante perché lo stress cronico epatico è spesso un precursore del cancro. Alla fine dello studio, tutti i topi che avevano la proteina più misfoldata avevano sviluppato un tumore al fegato, rispetto a solo il 58% di quelli dell’altro gruppo.

Gli studi sul tumore del fegato e i risultati della ricerca in questione, suggeriscono che la terapia genica per l’emofilia potrebbe aumentare il rischio in alcuni pazienti di sviluppare il cancro, ma suggeriscono anche che questo rischio potrebbe essere ridotto monitorando attentamente i soggetti che ricevono questi trattamenti e sviluppando varianti di FVIII con un migliore ripiegamento che possano essere utilizzate per applicazioni di terapia genica.